随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用及带来的优越疗效，慢性髓性白血病（CML，又叫慢粒）慢性期患者的生存期已接近正常人。CML发病年龄日趋年轻化，年轻病人希望像正常人一样生育，日渐成为育龄期CML患者期待和追求的目标。而且，国家对生育限制的开放，给了慢粒患者更多生育的希望。
那么，慢粒患者使用TKI后怀孕会导致胎儿畸形吗？TKI药物对男性女性的生育结果影响有没有区别？对于有生育愿望的慢粒患者，怎么做才好？带着这些问题，我们一起来看一下最近的几份医学研究。
研究结果怎么说？
慢粒患者生育这件事对于男性患者来说比较简单。临床资料显示，TKI治疗可能一过性影响雄性激素，但对男性患者生育能力无显著影响。与正常人相比，男性CML患者使用TKI 期间配偶受孕所生子女无增加先天畸形的风险[1]。另一研究显示[2]，男性持续用药，致畸率大约为2.5%，这个结果和普通人正常人是一致的，也就是说，男性使用TKI基本不影响生育，无需停药。
女性CML患者怀孕较为特殊。动物实验证实，伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼具有生殖毒性[1]，因此，女性CML患者怀孕需综合考虑TKI对胎儿的致畸风险和如果停用TKI导致母亲疾病进展的风险等方面因素。
研究结果显示，女性患者服用TKI期间意外怀孕者绝大部分在发现怀孕后停药，多数分娩结果良好，但也有大宗病例的报道显示，有近10％的畸胎率[1]。
下面来看计划怀孕的结果，北大人民医院血液病研究所窦雪琳等的一项回顾性研究结果[3]，发表在国外《Oncologist》杂志上，研究分析了17位计划怀孕的女性慢粒患者，都在使用TKI之后达到了主要分子学反应（MMR），这些患者因计划怀孕而停药，研究结果显示，除1位自然流产外，其余16位孕妇都正常生产。
此外，有研究显示[3]，达到深度分子学反应MR4.0或MR4.5，完全细胞遗传学反应（CCyR）持续时间≥3.5年，或主要分子学反应（MMR）持续时间≥3.5年等条件与怀孕期间维持主要分子学反应（MMR）密切相关。这就意味着，怀孕前达到深度缓解，且时间越长，怀孕期间越容易维持MMR，对患者来说越安全。
美国德州一家医院的单中心数据显示[4]，计划怀孕患者中，86%都达到了深度缓解MR4.5，且维持了至少18个月，其中约30%的患者因为已经符合了停药标准，在分娩和哺乳后无需再继续使用TKI药物。
CML患者有生育愿望，该怎么做[1]？
对于男性，由于TKI没有遗传毒性，因此，男性患者可以按医嘱继续使用TKI。
女性计划怀孕：意大利成年人血液病CML工作组建议：女性患者如果达到以下条件可计划怀孕，即患者获得稳定主要分子学反应（MMR）以上反应至少2 年。由于流产率增高和畸形的可能，女性在备孕及怀孕期间应停止TKI治疗。因此，CML女性患者未获主要分子学反应（MMR）者应避免怀孕。符合怀孕条件并已安全分娩的患者，分娩后可恢复TKI 治疗，但TKI 治疗期间避免哺乳。
女性意外怀孕-怀孕期间确诊CML的患者：处于加速期或急变期的患者，建议立即终止怀孕，并立即开始TKI和（或）化疗。对于处于慢性期的患者，应避免应用TKI、羟基脲和白消安等药物，可定期采用血细胞分离术维持血液学指标相对稳定，尤其在孕期的前3个月；当白细胞分离术不能理想地控制血小板计数时，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；若上述方法不耐受或疗效不佳，建议在孕期的后6个月内加用干扰素α。
女性意外怀孕-TKI治疗中怀孕：女性患者在TKI 治疗期间应该避孕并避免哺乳。在发现意外怀孕后，需要权衡药物对胎儿的可能风险（特别是在孕期的前3 个月内）和停药对母亲疾病的不利影响。在充分知情下，患者选择保留胎儿应立即中断TKI治疗，严密监测疾病状况，必要时采取白细胞分离术、干扰素α等治疗，直至分娩。分娩后依照疾病状态明确何时开始TKI 再治疗。TKI再治疗后避免哺乳。
如何选择TKI药物达到深度缓解?
CML治疗选择非常多，相对也较为成熟。我国有一代TKI和二代TKI，有原研药和仿制药，但是，对于育龄患者而言，尽可能更快地、更深地达到深度缓解，才能在保护患者的前提下，更有可能实现其生育需求。
那么，选择哪种TKI更容易达到深度缓解呢？氟马替尼III期研究结果显示[5]，与伊马替尼相比，接受氟马替尼治疗的患者在6、9和12个月达到深度分子学缓解（MR4.0）的比例更高。
图1：氟马替尼深度分子学反应（MR4.0）率高于伊马替尼[5]
图2：氟马替尼较伊马替尼更容易达到深度分子学反应（MR4.5）
（左图3个月，中图6个月，右图12个月）[4]
此外，使用TKI药物有生育要求的患者也应持续监测TKI治疗反应，女性患者应关注分子学反应，特别是深度缓解。
表1 慢性髓性白血病治疗反应的监测[1]
总之，对于有生育要求的患者，男性服用TKI对生育结局无不良影响，应避免盲目停药备孕。女性CML不同情况下应采取对应的处理方式。氟马替尼可使慢粒患者更快达到深度缓解，为有生育需求的慢粒患者带来了更多希望。
注：慢性髓性白血病慢性期治疗反应的定义
完全细胞遗传学反应（CCyR）：Ph+细胞0％
主要分子学反应（MMR）：BCR-ABL(IS)≤0.1％
分子学反应4.0（MR4.0）：BCR- ABL(IS)≤0.01％
分子学反应4.5（MR4.5）：BCR- ABL(IS)≤0.0032％
参考文献:
